骨肉瘤可以發生在身體的任何的骨頭上。一般最常見好發的位置是在膝蓋附近，包括遠端股骨（膝蓋上方，distal femur，第一名）與近端脛骨（膝蓋下方，proximal tibia，第二名），而這個位置正好也是影響我們日常生活與運動最重要的關節。其次為肩膀（近端肱骨 proximal humerus，第三名）與髖關節附近（近端股骨，proximal femur）。而肩膀與髖關節亦是我們身上相當重要的關節之一。因此骨肉瘤手術後，常常會影響到我們的生活功能，而影響程度，與手術前腫功能瘤破壞的情況、骨科醫生肢體重建的『功力』與手術後病患的『毅力』均有相當大的關係。
一般而言，長在此處的惡性骨肉瘤手術，因為附近肌肉、軟組織較豐富，骨骼包覆較好，因此手術相對較為容易，手術後功能復原的情況較佳。但這非絕對，若是腫瘤往膝蓋後側的神經血管生長，造成神經血管的壓迫，這時也會大幅增加手術的困難度！
近端脛骨的手術最困難的就是髕骨韌帶（patella tendon）的處理與膝蓋伸直肌力的重建（extensor mechanism）。若腫瘤侵犯嚴重、手術重建不佳或是病患毅力不夠，這樣手術後膝蓋伸直的力量就會差很多。另外，近端脛骨附近有一條掌管腳踝翹起（ankle dorsiflextion）的腓神經經過。因此手術中為了達到安全的手術範圍，有時會需要犧牲掉這條神經。另外，此處因為皮膚較薄且缺少足夠的肌肉包覆骨頭，所以手術後感染（infection）機會較高，常須做皮瓣移植（gastrocnemius flap）來增加軟組織的覆蓋。
近端肱骨的手術最困難的是較多的出血點。肩膀的地方無法施予止血袋，加上這個地方的小血管相當的多，所以手術的視野常常會受到影響。另外此處為相當多上肢重要肌肉起源與附著之處，如旋轉機軸（rotator cuff）、胸大肌（pectoralis major）、闊背肌（latissmus dorsi）、三角肌（deltoid）、肱二頭肌（biceps brachii）與肱三頭肌（triceps）等肌群。所以手術後需相當積極的做復健，不然肩膀上舉的功能，會明顯受到限制。另外，若是腫瘤侵犯到骨頭外面範圍較大，常常手術後最造成橈神經（radial nerve）的受損而導致手腕無法翹起來（垂腕 drop wrist）。
大腿近端為相當多下肢重要肌肉起源與附著之處，如臀中肌（gluteus medius）、臀小肌（gluteus minimum）、股四頭肌中的三條（vastus medialis、vastus intermedius、 vastus lateralis）等肌群。所以手術後需相當積極的做復健，不然腳行走的功能，會明顯受到限制。另外，若是腫瘤侵犯到骨頭外面範圍較大，常常手術後會造成股神經（femoral nerve）受損而導致膝蓋無法伸直，或是腫瘤侵犯後方而造成坐骨神經（sciatic nerve）的受損，而導致腳踝無法翹起來（垂足 drop foot）。
一般發生在中軸骨附近的腫瘤，包括骨盆、脊椎與肩胛骨等，機會較低（約6%）。而骨盆腔的的骨肉瘤，因為不容易摸到異塊且症狀常和腰椎椎間盤突出相近，所以診斷不易。也因此當病患被診斷出惡性骨腫瘤時，常常腫瘤已經長得相當大，也常合併肺部的轉移。加上此處離重要的的神經如坐骨神經（sciatic nerve）、股神經（femoral nerve）與重要血管如內髁骨動靜脈（internal iliac artery）與外髁骨動靜脈（eternal iliac artery）相當近，因此手術切除與肢體重建是『相當』困難，風險性『相當』高。（阿貴醫師說：一般我們若是知道隔天要進行骨盆的骨腫瘤手術，前一天都會睡飽飽的當天早餐、午餐也會吃飽飽的，手術前會喝兩杯醇的黑咖啡，然後再進行手術！）
