骨肉瘤在病理診斷中，可依其型態分為數種亞型。一般常見有成骨型（osteoblastic）、軟骨型（chondroblastic）, 纖維型（fibroblastic）與血管型（telangiectatic）幾種；其他少見的包括小圓細胞型（small round cell）、似巨大細胞型（giant cell tumor - like）、似軟骨母細胞型（chondroblastoma-like）與混和型（mix type）等。而各種亞型對預後的影響，各腫瘤中心研究結果並無一至的定論。一般認為軟骨性骨肉癌對化療效果反應較差，但是各種亞型對於癒後的影響，基本上不大。 然而，並非所有的骨肉癌全為高度惡性腫瘤，有小於25%為低度惡性。這些腫瘤主要長在骨頭的外面，而不侵犯骨髓，預後相當好，且不須化療。有關低度惡性骨肉瘤，我們會另外分一個章節來說明。
大多數臨床上見到的，多是成骨型(osteoblastic) 骨肉瘤。在手術前的X圖與手術當中的腫瘤，都會明顯的看到許多的新生骨骼。這些新生的骨骼，摸起來甚至比原本正常的骨骼還要硬。整體而言，成骨型骨肉瘤因為結構較為扎實，所以手術的過程，相對會比較安全、簡單些。
軟骨型(chondroblastic) 骨肉瘤在臨床上約佔 25%。在病理學上，有時不容易與惡性軟骨肉瘤（chondrosarcoma）作為區分，尤其診斷時的切片標本常常只能窺到冰山的一角。但是區分軟骨型骨肉瘤與惡性軟骨肉瘤有時相當重要，因為關係到病患需不需要做化學治療或是使用或學治療的藥物選擇。
然而好在於 2011年與2013年有兩篇重要的研究發表 （註一）。2011年由英國Royal National Orthopaedic Hospital 病理科醫師發現在軟骨起源的腫瘤（如惡性軟骨肉瘤），會有 isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) 與 IDH2 的基因變異（somatic mutation）。2013年由美國MGH（Massachusetts General Hospital 麻省總醫院）使用IDH1與IDH2來作為軟骨型骨肉瘤與惡性軟骨肉瘤的鑒別。相對於軟骨起源惡性軟骨肉瘤，軟骨型骨肉瘤為間葉細胞起源，因此不用有IDH1與IDH2的表現。因此用來鑒別兩種腫瘤發現有相當大的幫助。（阿貴醫師說：但是相當可惜的，在我們目前台灣的健保醫療環境中，並無法提供這樣的基因檢測來幫助病患。相關檢查必須要自費，也僅有少部分的醫院能夠提供。）
血管型(telangiectatic) 骨肉瘤在臨床上約佔 2%-12%。在臨床上，常常會造成較為嚴重的骨頭缺損。根據2007年St. Jude Children's Research Hospital團隊發表在『Cancer』的期刊中可知，因其嚴重骨缺損而會有 43% 造成病理性骨折（pathological fracture），而一旦產生病理性骨折後，便容易導致局部復發與遠端轉移。在影像學與病理學中，會有類似良性腫瘤中『血管性骨囊腫，aneurysmal bone cyst』的表現。因此這種腫瘤常會被誤認為良性腫瘤來作為治療。因此常常在臨床上造成嚴重的影響（註二）。所以血管型(telangiectatic) 骨肉瘤可以說是骨腫瘤醫師心中相當大的一個夢魘。
而除了可以觀察骨肉瘤的形態之外，而另外一樣更為重要的病理檢查則為判斷新輔助化療後的腫瘤壞死率（post-neoadjuvant chemotherapy tumor necorsisrate）。腫瘤壞死率可以說是目前認為影響病患預後的最重要的一個指標。壞死率若是越高，表示手術之前兩個月的新輔助化療對腫瘤效果越好；依目前國際的共識認為，若腫瘤壞死率大於90%（也有人認為要99%），則代表有較好的預後。之外，我們也會依據這個腫瘤壞死率，來決定手術後化療藥物（adjuvant chemotherapy）的劑量。
註一:
IDH1 and IDH2 mutations are frequent events in central chondrosarcoma and central and periosteal chondromas but not in other mesenchymal tumours. 2011.
Molecular Distinction of Chondrosarcoma From Chondroblastic Osteosarcoma Through IDH1/2 Mutations. Am J Surg Pathol.
註二:
Telangiectatic osteosarcoma: a review of literature. OTT. May 2013:593.
Telangiectatic osteosarcoma: The St. Jude Children“s Research Hospital”s experience. Cancer. 2007;109(8):1627-1637.